拉米夫定片(賀普丁?)說明書（準字號）

　　[ 藥品 名稱]通用名： 拉米夫定片

　　商品名： 賀普丁

　　英文名： Lamivudine Tablets

　　漢語拼音： Lemifudinq Plan

　　本品主要成份：拉米夫定其化學名稱為：(2R-順式)-4-氨基-1-(2·羥甲基-1，3-氧硫雜環戊·5-基)·1H-嘧啶-2-酮。

　　其結構式為：

　　分子式：C8H11N3O3S

　　分子量：229.26

　　［性狀］本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色．

　　［藥理毒理］藥理作用：拉米夫定為核苷類似物，可在細胞內磷酸化，成為拉米夫定三磷酞鹽(L－TP）并以環腺苷磷酸形式通過乙型肝炎病毒（HBV)多聚酶嵌入到病毒DNA中，導致DNA鏈合成中止．拉米夫定三磷酸鹽是。α，β和γ-DNA多聚酶的弱抑制劑．在體外實驗中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細胞中的半衰期為17－19小時，拉米夫定為一種抗病毒藥，在多種實驗細胞系及感染動物模型上均表現出對乙型肝炎病毒的抑制作用．但其中有兩種動物模型(小鴨和黑猩猩)在停止本品治療后的4和14天內分別出現乙型肝炎病毒的血清DNA水平回升

　　長期使用拉來夫定，可導致HBV對其敏感性降低。病毒株基因型分析顯示，此種變化與HBV聚合酶催化反應區YMDD序列552位點上的蛋氨酸被纈氨酸或異亮氨酸取代以及528位點上的亮氨酸被蛋氨酸取代有關。在體外，含YMDD變異的HBV重組體的復制能力低干野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它變異是否與其對拉來夫定的體外敏感性下降有關

　　毒理研究

　　遺傳毒性：拉米夫定在微生物致突變試驗和體外細胞轉化實驗中未顯示致突變活性，但在體外培養人淋巴細胞和小鼠淋巴瘤實驗中顯示出其微弱的致突變活性。大鼠經口給予拉米夫定2000mg／kg(血藥濃度為慢性乙型肝炎患者推薦臨床劑量下的60·70倍)，末見明顯的遺傳毒性．

　　生殖毒性：大鼠經口給于拉來夫定4000mg／kg／天／血藥濃度為人臨床血藥邊度的80—120倍)，其生育力和斷奶后仔代的存活、生長、發育末受明顯影響．大鼠和家兔分別經口給予拉米夫定4000和1000mg／kg／天(血藥濃度約為人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍)．均末表現出明顯的致畸作用。當家兔血藥濃度與人臨床推薦計量的血藥濃廢相近時，出現早期胚胎死亡率升高，但大鼠血藥濃度達到相當于入臨床推薦劑量血藥濃度的60倍時，未見此類現象發生。對妊娠大鼠和家兔的研究結果顯示，拉米夫定可以穿過胎盤進入胎仔體內．尚無拉米夫定用于妊娠婦女的充分和嚴格對照的臨床研究資料．哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定濃度和其在血漿中的濃度相近

　　致癌性：大鼠和小鼠的長期致癌試驗結果顯示，當暴露水平達到人臨床暴露水平的34倍（小鼠)和200倍(大鼠)時，未表現出明顯的致癌性．

　　［藥代動力學］

　　吸收：拉米夫定可樁被腸道良好吸收，正常情況下成人口朋拉米夫定后生物利用度為80～85％。口服給藥后，最大血藥濃度（CMAX）

　　3．胰腺炎：在接受本品治療的艾滋病毒(HlV)感染的病人中，有關干胰腺炎和周圍神經系統 疾病 (或感覺異常)的報道．

　　[不良反應]

　　在告警和注意事項中也描述了在使用拉米夫定時報告的多種嚴重不良事件(乳酸酸中毒和伴有脂肪變性的嚴重肝臟腫大，乙型肝炎的治療后加重，胰腺炎，與藥物敏感性下降和治療反應減弱相關的病毒變異的出現)．

　　在慢性乙型肝炎病人中進行的臨床研究顯示，多數患者對拉米夫定有良好的耐受性． 多數不良事件的發生率在拉米夫定組和安慰劑組病人中相似，詳見下表。

　　最常見的不良事件為不適和乏力，呼吸道感染、頭痛、腹部不適和腹痛、惡心、嘔吐和腹瀉．在中國進行的2200例，Ⅳ期臨床研究中還觀察到以下不良反應：口干1例：全身猩紅熱樣皮疹1例，磷酸肌酸活性酶和血小板降低1例，重癥肝炎住院1例．在成人中進行的3項安慰劑對照臨床試驗中于治療期間出現的部分不良事件(發生率>5％)(研究1.3)

　　在臨床活動中的觀察：在拉米夫定獲準在臨床使用期間發現了下列事件．由于這些事件來自一組樣本量不詳的人群的自愿報告，因此，不能對發生率做 出估計。之所以收錄這些事件，是因為這些事件的嚴重性、報告頻率、可能與拉米夫定在因果關系或所有這些因素的綜合結果，

　　消化系統： 口腔炎；

　　內分泌和代謝：高血糖；全身：無力；

　　血液和淋巴系統：貧血，純紅細胞再生障礙，淋巴結病，脾腫大．

　　肝掌和胰腺：乳酸酸中毒和脂肪變性，胰腺炎，治療結束后肝炎加重(參見警告和注意事項）

　　過敏：過敏反應，風疹；

　　肌肉骨骼：橫紋肌溶解；

　　神經組織：感覺異常，外周神經病變；

　　呼吸系統：呼吸音異常／哮鳴。

　　皮膚： 脫發 ，瘙癢，皮疹．

　　［禁忌］

　　對拉米夫定或制劑中其它任何成份過敏者禁用

　　［注意事項］

　　1 應提醒病人注意，拉米夫定不是一種可以根治乙型肝炎的藥物．病人必須在有 乙肝 治療經驗的專科 醫生 指導下 用藥 ，不能自行停藥，并需在治療中進行定期監測．至少應每3個月測一次ALT水平，每6個月測一次HBVDNA和HBeAg．

　　2．HBsAg陽性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和／或HBVDNA陽性，也不宜開始拉米夫定治療，應定期隨訪觀察，根據病情變化而再考慮．

　　3．隨拉米夫定治療時間的延長，在部分病人中可檢測到乙型肝炎病毒的YMDD變異株，這種變異株對拉米夫定的敏感性下降(參見［臨床研究］部分)．

　　如果病人的臨床情況穩定，HBVDNA和ALT水平仍低于治療前，可—持續治療并密切觀察。有少數病人在出現YMDD變異后，由于拉米夫定的作用降低， 可表現為肝炎復發，可出現HBVDNA和ALT水平回升到治療前水平或以上．一些有YMDD變異的病人，特別是在已伴有肝功能失代償或肝硬化的病人，有罕見報告病情進展導致嚴重后果甚至病例死亡，由于在這種情況下停用拉米夫定也可能導致病情進展，因此對于在使用拉米夫定治療過程中出現肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜隨意停用拉米夫定。所以，如果疑及出現了YMDD變異，應加強臨床和實驗室監測可能有助子做出治療決策。

　　4 到目前為止，尚無拉米夫定治療乙型肝炎合并丁型肝炎或丙型肝炎的長期療效資料．拉米夫定治療HBeAg陰性的病人，或同時接受免疫抑制劑治療，包括 腫瘤 化療的病人的資料有限。

　　5 如果HBeAg陽性的病人在血清轉換前停用本品，或者因治療效果不佳而停用藥者，—些病人有可能出現肝炎加宣，主要表現為HBVDNA重新出現及血清ALT升高．

　　6 如果停止拉米夫定治療(參見用法用量)，應對病人的臨床情況和血清肝功能指標(ALT和膽紅素水平)進行定期監測至少4個月，之后根據臨床需要進行隨訪．對于在停止治療后出現肝炎復發的病人重新開始拉米夫定治療的資料尚不充分

　　7．對于有接受器官移植或晚期肝病如失代償性肝硬化的病人，病毒復制的風險更大，預后較差．該組病人中的安全性和療效尚未得到確立．目前尚無足夠的臨床研究資料用以批準拉米夫定用于接受器官移植或晚期肝病如失代償性肝硬化病人的治療。據國外有關臨床研究資料，合理應用拉米夫定可提高肝功能失代償患者的近期生存率，在這些病人中，不宜停用拉米夫定．但作為抗病毒藥物，拉米夫定不能逆轉肝臟結構終末期的改變及其并發癥，團此對這些病人還應考慮其它(包括肝移植的)更有效的治療。對于有HIV并發感染的患者．如果正在接受或打算接受拉米夫定或拉米夫定·齊多夫定合并治療，應維持拉米夫定用于HIV感染的推薦劑量(通常每次150毫克，每日兩次給藥，同時與其它抗逆轉錄病毒類藥物合用)．對于并發HIV感染，但不需要抗逆轉錄病毒治療的患者，如單用拉米夫定治療慢性乙肝，有出現HIV突變的可能．

　　8．目前尚無本品用于孕婦的資料，故仍應對新生兒進行常規的乙型肝炎疫苗免疫接種．

　　9．對駕駛和機械操作能力的影響；目前還沒有關于拉米夫定對駕駛或操作機械能力影響的研究．另外，對藥物的藥理學研究結果也不能準確預測拉米夫定對這些活動有不良影響．

　　［孕婦及哺乳期婦女用藥］

　　妊娠：本品對妊娠婦女的安全性尚未確立．對動物的生殖研究表明它沒有致畸性，對雌性和雄性的生殖能力也沒有影響．當給妊媚家兔服用相當于人類治療劑量的藥物時，可增加早期胚胎死亡的機會．拉米夫定可通過被動轉運穿過胎盤，新生動物體內的血清藥物濃度與母體和臍帶內的相似。

　　目前尚無本品用孕婦的資料，因此服藥期間不宜妊娠。

　　對于使用拉米夫定期間不慎懷孕的婦女必須考慮到停止拉來夫定治療后肝炎復發的可能，是否終止妊娠，須權衡利弊與患者及其家屬商量．

　　哺乳：口服給藥后，拉米夫定在母乳中的濃度與血漿中的相似(范圍在1～8μg／ml)(4.4-34.9¨μmol/ml)，故建議正在服藥的婦女不要哺乳嬰兒．

　　［ 兒童 用藥］

　　在中國尚無兒童使用拉米夫定的數據．

　　［老年患者用藥］

　　參見成人用法用量．

　　［藥物相互作用］

　　由于本品的藥物代謝和血漿蛋白結合率低，并主要以藥物原型經腎臟清除，故與其它藥物代謝物之間的潛在相互作用的發生率很低．

　　拉米夫定主要是以活性有機陽離子的形式清除．在與具有相同排泄機制的藥物同時使用時，特別是當該藥物的主要清除途徑是通過有機陽離子轉運系統的主動腎臟分泌時(如三甲氧芐氨嘧啶)，應考慮其相互作用．其他以這種機制清除的部分藥物(如雷尼替丁，西咪替丁)，經研究表明與拉米夫定無相互作用．主要以活性有機陰離子形式或經腎小球濾過排出的藥物與拉米夫定不會發生具有顯著臨床意義的相互作用．

　　拉米夫定與三甲氧芐氨嘧啶(160mg)／磺胺甲噁唑(800mg)同時服用后，可使拉米夾定的暴露量增加40％．但拉米夫定并不影響三甲氧芐氨嘧啶璜胺甲噁唑的藥代動力學特性．所以除非患者有腎功能損傷，否則無須調整拉米夫定的用藥量

　　當拉米夫定與齊多夫定同時服用時，可觀察到齊多夫定的CMAX有適度的增加，約28％，但系統生物利用度(藥時曲線下面積AUC)無顯著變化．齊多夫定不影響拉米夫定的藥代動力學特性(參見藥代動力學)．

　　同時使用拉米夫定與α－干擾素，二者之間無藥代動力學的相互作用； 臨床上末觀察到拉米失定與常用的免疫抑制劑(如環孢霉素A)之間明顯的不良相互作用．但尚未對此進行正式的研究。

　　同時使用拉米夾定和扎西他濱(zalcitabine)時，拉米夫定可能抑制后者在細胞內的磷酸化．團此建議，不要同時使用這兩種藥物。

　　［藥物過量］

　　在有限的關于人類急性服用過量藥物的資料中，沒有死亡發生，且患者均已康復．過量服用后未見特殊的體征和癥狀。雖然對此尚無相關的研究，如果發生了藥物過量，要對患者進行監護，井按要求給予常規的支持性治療．因為拉米夫定可透析清除，所以當用藥過量且出現臨床癥狀或體征時，可采取連續的血液透析進行治療。

　　［規格］

　　0.1g

　　［貯藏］

　　貯存于30℃以下。

　　［包裝］

　　鋁塑泡罩包裝，(1)7片／盒(2)14片／盒；(3)28片／盒．

　　［有效期］

　　暫定三年

　　［批準文號］

　　國要準字H20030581