【 藥品 名稱(chēng)】賀甘定

　　【通用名稱(chēng)】拉米夫定片

　　【成份】本品主要成份為拉米夫定。

　　【性狀】本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色。

　　【適應(yīng)癥】治療伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[ALT]升高和病毒活動(dòng)復(fù)制的、肝功能代償?shù)某扇寺砸倚透窝住?

　　【規(guī)格】0.1g*14片

　　【用法用量】本品應(yīng)在對(duì)慢性乙型肝炎治療有經(jīng)驗(yàn)的 醫(yī)生 指導(dǎo)下使用，推薦劑量為每日1次，每次100mg，飯前或飯后服用均可。

　　【禁忌】對(duì)拉米夫定或制劑中其他任何成份過(guò)敏者禁用。

　　【注意事項(xiàng)】應(yīng)提醒病人注意，拉米夫定不是一種可以根治乙型肝炎的藥物。病人必須在有 乙肝 治療經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)科醫(yī)生指導(dǎo)下 用藥 ，不能自行停藥,并需在治療中進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。至少應(yīng)每3個(gè)月測(cè)一次ALT水平，每6個(gè)月測(cè)一次HBV DNA 和HBeAg。 HBsAg陽(yáng)性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和/或HBV DNA陽(yáng)性，也不宜開(kāi)始拉米夫定治療，應(yīng)定期隨訪觀察，根據(jù)病情變化而再考慮。 隨拉米夫定治療時(shí)間的延長(zhǎng)，在部分病人中可檢測(cè)到乙型肝炎病毒的YMDD變異株，這種變異株對(duì)拉米夫定的敏感性下降)。如果病人的臨床情況穩(wěn)定，HBV DNA和ALT水平仍低于治療前，可繼續(xù)治療并密切觀察。有少數(shù)病人在出現(xiàn)YMDD變異后，由于拉米夫定的作用降低，可表現(xiàn)為肝炎復(fù)發(fā)，可出現(xiàn)HBV DNA和ALT水平回升到治療前水平或以上。一些有 YMDD變異的病人，特別是在已伴有肝功能失代償或肝硬化的病人，有罕見(jiàn)報(bào)告病情進(jìn)展導(dǎo)致嚴(yán)重后果甚至極個(gè)別病例死亡，由于在這種情況下停用拉米夫定也可能導(dǎo)致病情進(jìn)展，因此對(duì)于在使用拉米夫定治療過(guò)程中出現(xiàn)肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜隨意停用拉米夫定。所以，如果疑及出現(xiàn)了YMDD變異，應(yīng)加強(qiáng)臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)可能有助于做出治療決策。 到目前為止，尚無(wú)拉米夫定治療乙型肝炎合并丁型肝炎或丙型肝炎的長(zhǎng)期療效資料。拉米夫定治療HBeAg陰性的病人，或同時(shí)接受免疫抑制劑治療，包括 腫瘤 化療的病人的資料有限。 如果HBeAg陽(yáng)性的病人在血清轉(zhuǎn)換前停用本品，或者因治療效果不佳而停用藥者，一些病人有可能出現(xiàn)肝炎加重，主要表現(xiàn)為HBV DNA重新出現(xiàn)及血清ALT升高。 如果停止拉米夫定治療，應(yīng)對(duì)病人的臨床情況和血清肝功能指標(biāo)(ALT和膽紅素水平)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)至少4個(gè)月，之后根據(jù)臨床需要進(jìn)行隨訪。對(duì)于在停止治療后出現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)的病人重新開(kāi)始拉米夫定治療的資料尚不充分。 對(duì)于有接受器官移植或晚期肝病如失代償性肝硬化的病人，病毒復(fù)制的風(fēng)險(xiǎn)更大，預(yù)后較差。該組病人中的安全性和療效尚未得到確立。目前尚無(wú)足夠的臨床研究資料用以批準(zhǔn)拉米夫定用于接受器官移植或晚期肝病如失代償性肝硬化病人的治療。據(jù)國(guó)外有關(guān)臨床研究資料，合理應(yīng)用拉米夫定可提高肝功能失代償患者的近期生存率，在這些病人中，不宜停用拉米夫定。但作為抗病毒 藥物，拉米夫定不能逆轉(zhuǎn)肝臟結(jié)構(gòu)終末期的改變及其并發(fā)癥，因此對(duì)這些病人還應(yīng)考慮其它(包括肝移植的) 更有效的治療。對(duì)于有xxx并發(fā)感染的患者，如果正在接受或打算接受拉米夫定或拉米夫定-齊多夫定合并治療，應(yīng)維持拉米夫定 用于xxx感染的推薦劑量(通常每次150 mg，每日2次給藥，同時(shí)與其它抗逆 轉(zhuǎn)錄病毒類(lèi)藥物合用)。對(duì)于并發(fā)xxx感染，但不需要抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者，如單用拉米夫定治療慢性乙肝，有出現(xiàn)xxx突變的可能。 目前尚無(wú)本品用于孕婦的資料，故仍應(yīng)對(duì)新生兒進(jìn)行常規(guī)的乙型肝炎疫苗免疫接種。 對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響 ：目前還沒(méi)有關(guān)于拉米夫定對(duì)駕駛或操作機(jī)械能力影響的研究。另外，對(duì)藥物的藥理學(xué)研究結(jié)果也不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)拉米夫定對(duì)這些活動(dòng)有不良影響。

　　【不良反應(yīng)】在警告和注意事項(xiàng)中也描述了在使用拉米夫定時(shí)報(bào)告的多種嚴(yán)重不良事件(乳酸酸中毒和伴有脂肪變性的嚴(yán)重肝臟腫大，乙型肝炎的治療后加重，胰腺炎，與藥物敏感性下降和治療反應(yīng)減弱相關(guān)的病毒變異的出現(xiàn))。 在慢性乙型肝炎病人中進(jìn)行的臨床研究顯示，多數(shù)患者對(duì)拉米夫定有良好的耐受性。多數(shù)不良事件的發(fā)生率在拉米夫定組和安慰劑組病人中相似(詳見(jiàn)下表)。最常見(jiàn)的不良事件為不適和乏力，呼吸道感染、頭痛、腹部不適和腹痛、惡心、嘔吐和腹瀉。在中國(guó)進(jìn)行的2200例IV期臨床研究中還觀察到以下不良反應(yīng)：口干1 例，全身猩紅熱樣皮疹1例，磷酸肌酸活性酶和血小板降低1例，重癥肝炎住院1例。 在臨床活動(dòng)中的觀察：在拉米夫定獲準(zhǔn)在臨床使用期間發(fā)現(xiàn)了下列事件。由于這些事件來(lái)自一組樣本量不詳?shù)娜巳旱淖栽笀?bào)告，因此，不能對(duì)發(fā)生率做出估計(jì)。之所以收錄這些事件，是因?yàn)檫@些事件的嚴(yán)重性、報(bào)告頻率、可能與拉米夫定在因果關(guān)系或所有這些因素的綜合結(jié)果。消化系統(tǒng)：口腔炎；內(nèi)分泌和代謝：高血糖；全身：無(wú)力；血液和淋巴系統(tǒng) ：貧血，純紅細(xì)胞再生障礙，淋巴結(jié)病，脾腫大。肝臟和胰腺：乳酸酸中毒和脂肪變性，胰腺炎，治療結(jié)束后肝炎加重；過(guò)敏：過(guò)敏反應(yīng)，風(fēng)疹；肌肉骨骼：橫紋肌溶解；神經(jīng)系統(tǒng)：感覺(jué)異常，外周神經(jīng)病變；呼吸系統(tǒng)：呼吸音異常/哮鳴。皮膚： 脫發(fā) ，瘙癢，皮疹。（皮疹是一種皮膚病變。從單純的皮膚顏色改變到皮膚表面隆起或發(fā)生水皰等有多種多樣的表現(xiàn)形式。皮疹的特點(diǎn)是大、小片粒紅，有時(shí)會(huì)癢，有時(shí)不會(huì)癢。其種類(lèi)和發(fā)病原因較多，需要根據(jù)不同情況進(jìn)行診斷。）

　　【警告】乳酸性酸中毒/伴脂肪變性的嚴(yán)重肝腫大：在高劑量核苷類(lèi)藥物聯(lián)合治療xxx感染病人的過(guò)程中，有報(bào)告出現(xiàn)乳酸性酸中毒，包括致死性病例，通常合并嚴(yán)重的肝腫大和肝臟脂肪變性。在乙型肝炎合并失代償肝病的病人中，這類(lèi)事件偶有報(bào)告，一旦發(fā)生了提示有乳酸性酸中毒的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果應(yīng)中止治療。 肝炎的治療結(jié)束后惡化：在停止拉米夫定治療后已經(jīng)發(fā)生了肝炎惡化的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查證據(jù)(除了在停止治療后經(jīng)常觀察到的HBV DNA重新出現(xiàn) 之外，主要通過(guò)血清ALT升高來(lái)檢測(cè)這些證據(jù)。治療1年后的病人停藥后觀察16周，ALT升高的發(fā)生率見(jiàn)下表)。盡管大多數(shù)事件似乎是自限性的，但已有報(bào)告在一些病例中發(fā)生死亡。尚不清楚是否與終止拉米夫定治療之間存在因果關(guān)系。在停止治療后，必須通過(guò)臨床隨訪和實(shí)驗(yàn)室隨訪對(duì)病人進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)至少幾個(gè)月。尚無(wú)充分的證據(jù)能夠確定，重新開(kāi)始治療是否能改變治療后肝炎惡化的病程。 胰腺炎：在接受本品治療的xxx病毒(xxx)感染的病人中，有關(guān)于胰腺炎和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng) 疾病 (或感覺(jué)異常)的報(bào)道。

　　【藥物過(guò)量】在有限的關(guān)于人類(lèi)急性服用過(guò)量藥物的資料中，沒(méi)有死亡發(fā)生，且患者均已康復(fù)。過(guò)量服用后未見(jiàn)特殊的體征和癥狀。 雖然對(duì)此尚無(wú)相關(guān)的研究，如果發(fā)生了藥物過(guò)量，要對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)護(hù)，并按要求給予常規(guī)的支持性治療。因?yàn)槔追蚨赏肝銮宄?，所以?dāng)用藥過(guò)量且出現(xiàn)臨床癥狀或體征時(shí)，可采取連續(xù)的血液透析進(jìn)行治療。

　　【物理作用】拉米夫定為核苷類(lèi)似物，可在細(xì)胞內(nèi)磷酸化，成為拉米夫定三磷酸鹽(L-TP)，并以環(huán)腺苷磷酸形式通過(guò)乙型肝炎病毒(HBV) 多聚酶嵌入到病毒 DNA 中，導(dǎo)致DNA鏈合成中止。拉米夫定三磷酸鹽是哺乳動(dòng)物α、β和γ-DNA 多聚酶的弱抑制劑。在體外實(shí)驗(yàn)中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細(xì)胞中的半衰期為 17-19小時(shí)。拉米夫定為一種抗病毒 藥，在多種實(shí)驗(yàn)細(xì)胞系及感染動(dòng)物模型上均表現(xiàn)出對(duì)乙型肝炎病毒的抑制作用。但其中有兩種動(dòng)物模型(小鴨和黑猩猩)在停止本品治療后的 4和14天內(nèi)分別出現(xiàn)乙型肝炎病毒的血清DNA水平回升。 長(zhǎng)期使用拉米夫定，可導(dǎo)致HBV對(duì)其敏感性降低。病毒株基因型分析顯示，此種變化與HBV聚合酶催化反應(yīng)區(qū)YMDD序列552位點(diǎn)上的蛋氨酸被纈氨酸或異亮氨酸取代以及528位點(diǎn)上的亮氨酸被蛋氨酸取代有關(guān)。在體外，含 YMDD變異的HBV重組體的復(fù)制能力低于野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它變異是否與其對(duì)拉米夫定的體外敏感性下降有關(guān)。

　　【藥代動(dòng)力學(xué)】吸收：拉米夫定可被胃腸道良好吸收，正常情況下成人口服拉米夫定后生物利用度為80-85%?？诜o藥后，最大血藥濃度(Cmax)的平均達(dá)峰時(shí)間 (Tmax)約為1小時(shí)。以每日1次，每次100mg的治療劑量給予拉米夫定，其最大血藥濃度Cmax為 1.1-1.5mg/mL(4.8-6.5mmol/L)左右，谷值血藥濃度為0.015-0.020mg/mL(0.065-0.087mmol /L)。拉米夫定與食物同時(shí)服用可延遲Tmax并降低Cmax(最大至47%)，但不會(huì)改變其生物利用度(按藥時(shí)曲線下面積計(jì)算)，因此，飯前和飯后服用本品均可。 分布：靜脈給藥研究結(jié)果表明，拉米夫定平均分布容積為1.3L/kg，在治療劑量范圍內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，并且與白蛋白的血漿蛋白結(jié)合率較低 (<36%)。有限的資料表明拉米夫定可通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)入腦脊液(CSF)中，口服拉米夫定2-4小時(shí)后，腦脊液/血清中藥物濃度的比值平均約為0.12。 代謝：代謝是拉米夫定清除的一個(gè)次要途徑，唯一已知的拉米夫定在人體中的代謝物是轉(zhuǎn)硫代謝物。由于拉米夫定的肝臟代謝程度低(5-10%)，且血漿蛋白結(jié)合率低，所以拉米夫定與其代謝物之間發(fā)生相互作用的可能性很小。 排泄：拉米夫定主要以原形經(jīng)腎小球過(guò)濾和分泌(有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng))，自尿中排泄，腎清除約占其總清除的70%，平均系統(tǒng)清除率為0.3L/ h/kg，清除半衰期為5-7小時(shí)。 特殊人群：對(duì)腎功能損傷者的研究顯示腎功能不全影響拉米夫定的清除。對(duì)肌酐清除率<50mL/分的患者應(yīng)降低用藥劑量。肝功能損傷對(duì)拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)特性無(wú)影響。在