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警 告 1.粒細(xì)胞缺乏癥：
因氯氮平具有引發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥的高風(fēng)險性，而粒細(xì)胞缺乏癥是一種嚴(yán)重威脅生命安全的不良反應(yīng)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的感染和死亡。在治療的前18周內(nèi)，中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險最大，然后下降。氯氮平引起中性粒細(xì)胞減少的機制尚不清楚，且不是劑量依賴性的。因此，氯氮平僅適用于經(jīng)至少2種不同的抗精神病藥足量足療程治療后，因療效不明顯，或因不良反應(yīng)無法耐受的難治性精神分裂癥。
氯氮平應(yīng)在具備相應(yīng)處方資質(zhì)的醫(yī)師或在專科醫(yī)師指導(dǎo)下使用。用藥后的首個6個月內(nèi)應(yīng)堅持每1周檢查白細(xì)胞計數(shù)及分類，以后定期檢查。（使用氯氮平治療的患者，在治療前應(yīng)進(jìn)行白細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對值的基線檢查，并在用藥后的首個6個月內(nèi)每周檢查白細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對值。如果用藥后的首個6個月內(nèi)白細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對值結(jié)果均符合規(guī)定（WBC≥3500/mm3， ANC≥2000/mm3），在后續(xù)6個月的治療中可每2周檢查1次白細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對值。如果這6個月內(nèi)白細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對值結(jié)果均符合規(guī)定（WBC≥3500/mm3，ANC≥2000/mm3），此后可每4周檢查1次。）
如果停止氯氮平治療（不論何種原因），應(yīng)在停藥后的至少4周內(nèi)，每周檢查白細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對值，直至達(dá)到WBC≥3500/mm3和ANC≥2000/mm3。應(yīng)確保在給患者發(fā)放下一次藥物之前，對白細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對值進(jìn)行監(jiān)測。在氯氮平治療期間，患者如出現(xiàn)嗜睡、虛弱、發(fā)熱、咽痛或其他感染癥狀，應(yīng)立即向醫(yī)生報告。 2.癲癇發(fā)作：
在上市前進(jìn)行的1,743例受試者的臨床試驗研究中，61例受試者癲癇發(fā)作至少1次（發(fā)生率約為3.5%）。基于該項試驗，服用氯氮平1年的癲癇累積發(fā)生率大約為5％。其發(fā)生率與劑量相關(guān)，劑量越大發(fā)生率越高。癲癇發(fā)作史或其他易感因素（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、使用其他誘發(fā)癲癇的藥物、酗酒）的患者應(yīng)慎用本品氯氮平。因氯氮平具有嚴(yán)重的、致癲癇發(fā)作的危險性，應(yīng)告知患者避免從事那些因意識突然喪失而對自身或他人帶來危險的活動（如操作復(fù)雜的機器、駕駛汽車、游泳、登山等）。 3.體位性低血壓、心動過緩、暈厥和其他心血管和呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)：
氯氮平可導(dǎo)致伴有或不伴有暈厥的體位性低血壓和心動過緩，極少數(shù)患者出現(xiàn)重度虛脫并伴有呼吸和/或心臟驟停。體位性低血壓多在從初始劑量快速增加劑量的過程中發(fā)生。心血管或腦血管疾病或易發(fā)生低血壓病癥（如脫水、使用抗高血壓藥物）的患者謹(jǐn)慎使用氯氮平。
氯氮平治療中會出現(xiàn)伴有或不伴有暈厥的體位性低血壓，并可對某些患者產(chǎn)生持續(xù)性危害。在少數(shù)情況下（發(fā)生率大約為1/3,000）可發(fā)生嚴(yán)重虛脫，伴有呼吸和/或心臟驟停。體位性低血壓多發(fā)生在從起始劑量快速加大劑量的過程中，也可在服用首劑量時發(fā)生。據(jù)報道，1例患者服用12.5mg的起始劑量即出現(xiàn)了虛脫和呼吸驟停。對服用氯氮平有短期間隔（如2天或2天以上）的患者，再次服藥時建議從12.5mg開始，一天1次或2次。
服用苯二氮?類藥物進(jìn)行初始治療的患者，有時可出現(xiàn)虛脫、呼吸驟停、心臟驟停；服用其他抗精神病藥或服用氯氮平時，也可出現(xiàn)類似情況。雖然氯氮平與苯二氮?類藥物或其他抗精神病藥是否存在相互作用還不清楚，但當(dāng)患者服用苯二氮?類藥物或其他抗精神病藥時應(yīng)慎用氯氮平。
服用氯氮平后，大約25%的患者可出現(xiàn)持續(xù)性心動過速，脈搏平均增加10～15次/分。持續(xù)性心動過速并不僅僅是低血壓的反射性反應(yīng)，它在各種體位時都可檢測到。心動過速和低血壓都可給心功能不全者帶來嚴(yán)重風(fēng)險。
與其他抗精神病藥相似，氯氮平可引起少數(shù)患者心電圖復(fù)極化異常，包括S-T段抑制、變平或T波倒置，停藥后可恢復(fù)。這種變化的臨床意義尚不明確。但氯氮平臨床試驗表明，有患者可出現(xiàn)心血管事件，包括缺血性變化、心肌梗死、心律失常和猝死。另外，上市后的臨床觀察中還報告有充血性心力衰竭、心包炎、心包積液。由于原有的心臟疾病和其他可能存在的致病因素，使這些疾病的直接致病因素很難確定。在使用或未使用抗精神病藥治療的精神分裂癥患者中，很少有猝死的報道，其與抗精神病藥使用之間的關(guān)系也不明確。對有心血管疾病和/或肺部疾病的患者要慎用氯氮平，推薦逐漸滴定劑量并嚴(yán)密觀察。 4.心肌炎、心肌病和二尖瓣功能不全：
上市后的安全數(shù)據(jù)分析表明，氯氮平具有增加致死性心肌炎和心肌病發(fā)生的危險性，尤其是（但不僅限于）在服藥的第1個月。心肌病的癥狀通常晚于氯氮平相關(guān)心肌炎，并且通常在治療8周后發(fā)生。在用氯氮平治療期間的任何時期都可能發(fā)生心肌炎和心肌病。
服用氯氮平后，患者如出現(xiàn)不明原因的疲勞、呼吸困難、呼吸急促、發(fā)熱、胸痛、心悸或其他心力衰竭的癥狀，或心電圖ST-T波異常或心律不齊，可懷疑患有心肌炎的可能性。但尚不明確嗜酸性粒細(xì)胞增多是否意味著心肌炎的發(fā)生。應(yīng)用氯氮平后心動過速也是心肌炎發(fā)生的一種表現(xiàn)。因此，在氯氮平治療的第1個月，心動過速的監(jiān)測與心肌炎其他癥狀的監(jiān)測一樣重要。一旦懷疑患者發(fā)生心肌炎，應(yīng)立即停止服用氯氮平并至專科就診，氯氮平相關(guān)心肌炎或心肌病患者不應(yīng)再次接受氯氮平治療。
一旦發(fā)現(xiàn)有心肌病的癥狀和體征，尤其是勞力性呼吸困難、疲勞、端坐呼吸、陣發(fā)性夜間呼吸困難和周圍組織水腫，則應(yīng)立即通知臨床醫(yī)師，并做進(jìn)一步的檢查。對確診的心肌病患者，應(yīng)停止服用氯氮平，除非其療效遠(yuǎn)大于其危險性。
已有服用氯氮平導(dǎo)致二尖瓣功能不全的病例報告，這些病例的二維超聲心動圖中有輕度或中度二尖瓣反流。 5.神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（NMS）：
神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征是一種復(fù)雜的、可致生命危險的疾病，可由抗精神病藥所致。臨床表現(xiàn)為：高熱、肌肉強直、精神狀態(tài)改變和自主神經(jīng)失調(diào)（脈率不齊或血壓不穩(wěn)、心動過速、發(fā)汗、心律失常）。
神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征的診斷很復(fù)雜，要與嚴(yán)重的內(nèi)科疾病（如肺炎、系統(tǒng)性感染等）和未治療或未經(jīng)充分治療的錐體外系反應(yīng)（EPS）的癥狀和體征區(qū)分開來，另外，也要與中樞抗副交感神經(jīng)作用的毒性反應(yīng)、熱休克、藥源發(fā)熱和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病區(qū)分開來。
神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征的處理包括：
（1）立即停止服用抗精神病藥和其他非必需藥物的治療；
（2）加強對癥治療和臨床監(jiān)測；
（3）對其他嚴(yán)重并發(fā)癥進(jìn)行特殊處理。對不嚴(yán)重的神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征是否要進(jìn)行特殊處理，目前尚未達(dá)成共識。
神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征恢復(fù)后，如患者仍需抗精神病藥治療，選擇藥物應(yīng)謹(jǐn)慎，并應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，以防復(fù)發(fā)。
據(jù)報道，單獨應(yīng)用氯氮平或與鋰鹽及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的藥物合用時也可導(dǎo)致神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征。 6.遲發(fā)性運動障礙：
應(yīng)用抗精神病藥治療可導(dǎo)致遲發(fā)性運動障礙，一種不可逆、不自主的運動障礙綜合征。老年人，尤其是老年女性易患，但不能由此明確的制訂出對高危人群的用藥方案。
很多方面都表明，氯氮平引起的遲發(fā)性運動障礙的機制與其他抗精神病藥不同，臨床前研究表明氯氮平具有較弱的多巴胺受體阻斷作用，臨床研究表明它引起某些急性錐體外系癥狀（如肌張力障礙）的發(fā)生率低。由于一些患者曾服用過其他抗精神病藥，而再服用氯氮平后出現(xiàn)了遲發(fā)性運動障礙，所以病因很難確定。目前，尚未有單獨使用氯氮平而引起遲發(fā)性運動障礙的報道，但并不能證明氯氮平不會引起遲發(fā)性運動障礙。
遲發(fā)性運動障礙的危險性和發(fā)生率隨療程和累積劑量的增加而增加，而且是不可逆的。但少數(shù)病例在使用小劑量、短療程治療時，也可發(fā)生遲發(fā)性運動障礙。目前，尚無確切的方法來治療遲發(fā)性運動障礙，但停藥后，癥狀可部分或全部得到緩解。抗精神病藥治療本身就可抑制（或部分抑制）遲發(fā)性運動障礙的癥狀，從而掩蓋了其病程。在遲發(fā)性運動障礙的長期病程癥狀抑制的作用機制尚不明確。
基于上述考慮，在處方給予氯氮平時，必須使遲發(fā)性運動障礙的發(fā)生率降低到最小。與其他抗精神病藥一樣，對氯氮平具有良好療效的患者，可選擇氯氮平作為長期維持治療藥物。對于此類患者，要盡可能使用最短的療程和最低的劑量進(jìn)行治療。如需繼續(xù)治療則應(yīng)定期檢查，并重新確定治療方案。
服用氯氮平的患者，如出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙的癥狀和體征，可考慮中斷治療。但是，盡管出現(xiàn)了遲發(fā)性運動障礙的癥狀，某些患者可能仍需要氯氮平治療。 7.高血糖、高血脂、體重增加等代謝變化：
非典型抗精神病藥，包括氯氮平，已經(jīng)確定與可能增加心血管和腦血管風(fēng)險的代謝變化有關(guān)。這些代謝變化包括高血糖癥、血脂異常和體重增加。雖然非典型抗精神病藥可能會產(chǎn)生一些代謝變化，但該類中的每種藥物都有其特定的風(fēng)險特征。
高血糖和糖尿病
已有應(yīng)用非典型抗精神病藥包括氯氮平治療的患者發(fā)生高血糖癥的報道，其中某些患者最終發(fā)生酮癥酸中毒、高滲性昏迷或死亡。由于精神分裂癥患者罹患糖尿病的風(fēng)險增加和普通人群糖尿病的發(fā)病率提高，使非典型抗精神病藥的服用與血糖異常之間的關(guān)系難以評價，因此，服用非典型抗精神病藥和高血糖引起的其他不良反應(yīng)之間的關(guān)系也尚不明確。但流行病學(xué)研究表明，非典型抗精神病藥可使高血糖引起的不良反應(yīng)的發(fā)生率和急救處理的風(fēng)險增加。非典型抗精神病藥引起高血糖精確的風(fēng)險率評估尚不明確。
確診為糖尿病的患者，應(yīng)用非典型抗精神病藥治療時，要定期檢測，以防血糖的進(jìn)一步升高。具有糖尿病易感因素（如肥胖，糖尿病家族史）的患者，在開始治療和治療過程中，必須進(jìn)行空腹血糖檢測。應(yīng)用非典型抗精神病藥治療的患者應(yīng)對高血糖的癥狀進(jìn)行檢查，如煩渴、多尿、多食和虛弱。一旦發(fā)現(xiàn)有這些癥狀，患者必須進(jìn)行空腹血糖檢測。有些患者在停用非典型抗精神病藥治療后，高血糖癥狀消失，但是，有些病例在停藥后還需進(jìn)行糖尿病治療。
使用抗精神病藥（包括氯氮平）時可使體重增加。在用氯氮平治療期間應(yīng)監(jiān)測體重。
血脂異常
在使用非典型抗精神病藥治療的患者中觀察到血脂異常變化。在對精神分裂癥成人受試者進(jìn)行的10項研究的匯總數(shù)據(jù)分析中，發(fā)現(xiàn)氯氮平治療與血清總膽固醇增加有關(guān)，建議臨床監(jiān)測，包括使用氯氮平患者的血脂基礎(chǔ)水平和定期隨訪血脂評估。 8.跌倒：
氯氮平可能導(dǎo)致嗜睡、體位性低血壓、運動和感覺不穩(wěn)定，這可能導(dǎo)致跌倒，從而導(dǎo)致骨折或其他傷害。對于自身疾病、狀況或用藥可能加劇上述影響的患者，特別是老年患者，在開始抗精神病藥治療時進(jìn)行風(fēng)險評估，并在患者長期使用抗精神病藥治療中反復(fù)進(jìn)行評估。 9.癡呆相關(guān)性精神病老年患者的死亡率升高：
使用非典型抗精神病藥治療癡呆相關(guān)性精神病的老年患者時，死亡的風(fēng)險會增加。對大多在使用非典型抗精神病藥治療的患者中進(jìn)行的17項安慰劑對照臨床試驗（平均眾數(shù)治療時間為10周）的分析顯示，藥物治療組患者死亡的風(fēng)險為安慰劑對照組的1.6～1.7倍。在一項典型的10周對照試驗中，藥物治療組的死亡率為4.5%，安慰劑對照組為2.6%。雖然死亡原因各異，但大多數(shù)死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。觀察性研究提示，與非典型抗精神病藥相似，典型抗精神病藥也可能會增高死亡率。在觀察性研究中，見到的增加死亡的機會有多少是抗精神病藥的原因而非病人軀體疾患所致，目前尚不清楚。氯氮平未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)性精神病患者（見【警示語】）。 10.嗜酸性粒細(xì)胞增多：
氯氮平相關(guān)的嗜酸性粒細(xì)胞增多通常發(fā)生在治療的第1個月。在一些患者中，它與心肌炎、胰腺炎、肝炎、結(jié)腸炎和腎炎有關(guān)。這種器官受累可能與嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀綜合征的藥物反應(yīng)一致，也稱為藥物誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)綜合征（DIHS）。如果在氯氮平治療期間出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多，應(yīng)及時評估全身反應(yīng)的癥狀和體征，如皮疹或其他過敏癥狀、心肌炎或其他與嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)的器官特異性疾病。如果懷疑與氯氮平相關(guān)的全身性疾病，應(yīng)立即停用氯氮平。
如果確定嗜酸性粒細(xì)胞增多為與氯氮平無關(guān)的原因引起（例如哮喘、變態(tài)反應(yīng)、寄生蟲感染和特定腫瘤），應(yīng)治療引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的疾病，并繼續(xù)使用氯氮平。在沒有器官受累的情況下，繼續(xù)監(jiān)測。如果在沒有全身性疾病的情況下嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)持續(xù)數(shù)周增加，應(yīng)基于整體臨床評估，并與內(nèi)科醫(yī)師或血液科醫(yī)生協(xié)商處理。 11.QT間期延長：
氯氮平治療有發(fā)生QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室速和其他威脅生命的室性心律失常、心臟驟停和猝死的病例報告。在使用氯氮平時，應(yīng)考慮是否存在QT間期延長和嚴(yán)重心血管反應(yīng)的其他危險因素。增加這些風(fēng)險的病癥包括：QT間期延長病史、長QT綜合征、長QT綜合征家族史或心源性猝死、顯著的心律失常、近期心肌梗死、失代償?shù)男牧λソ摺⒂闷渌蓪?dǎo)致QT間期延長的藥物治療、用抑制氯氮平新陳代謝的藥物治療、以及電解質(zhì)異常。在使用氯氮平治療之前，應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)的體格檢查，詳細(xì)詢問病史和伴隨用藥史。檢查心電圖和血電解質(zhì)。
如果QTc間期超過500毫秒，應(yīng)停止使用氯氮平，并與內(nèi)科醫(yī)師或心臟科醫(yī)師協(xié)商處理。如果患者出現(xiàn)符合尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的癥狀或其他心律失常的癥狀（例如暈厥、暈眩或心悸），請進(jìn)行心臟評估并停止使用氯氮平。
使用延長QT間期或抑制氯氮平代謝的藥物應(yīng)謹(jǐn)慎。低鉀血癥和低鎂血癥增加了QT間期延長的風(fēng)險。低鉀血癥可能因使用利尿劑治療、腹瀉和其他原因?qū)е隆?治療有明顯電解質(zhì)紊亂風(fēng)險的患者時要特別小心，特別是低鉀血癥。使用氯氮平之前和使用時應(yīng)定期監(jiān)測電解質(zhì)。 12.突然停藥后精神病復(fù)發(fā)和膽堿能反跳：
如果需要突然停用氯氮平（例如由于嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥或其他醫(yī)療狀況），應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測精神病癥狀的復(fù)發(fā)情況和膽堿能反跳癥狀，如大量出汗、頭痛、惡心、嘔吐和腹瀉。 13.腦血管不良反應(yīng)：
在對照試驗中，老年癡呆相關(guān)精神病患者接受一些非典型抗精神病藥治療后，腦血管不良反應(yīng)（例如中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作）的危險性增加（包括死亡）。這種風(fēng)險增加的機制尚不清楚。對于氯氮平或其他抗精神病藥，或在其他患者群體中，均不能排除該風(fēng)險增加。在有腦血管不良反應(yīng)危險因素的患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。 一般注意事項：
氯氮平具有明顯的致粒細(xì)胞缺乏癥和癲癇發(fā)作的危險性，而且在治療的全過程中均具有高風(fēng)險性，所以，對于用氯氮平治療效果不顯著的患者，禁止延長療程。而對于氯氮平有較好療效且仍需繼續(xù)服藥的患者，則應(yīng)定期檢查和評價。對于曾因其他藥物引起粒細(xì)胞缺乏癥的患者，要慎用。 發(fā)熱：
在應(yīng)用氯氮平治療期間，患者可出現(xiàn)短暫的發(fā)熱，溫度升至38℃，在治療的最初3周內(nèi)發(fā)生率最高。這種發(fā)熱具有自限性，可采取中斷治療的措施。有時可伴有白細(xì)胞計數(shù)增多或減少。對于發(fā)熱的患者應(yīng)密切監(jiān)測，以防感染或粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生。另外，高熱也應(yīng)考慮神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征的可能性。曾有不少氯氮平合用鋰鹽或其他具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的藥物導(dǎo)致神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征而引起發(fā)熱的報道。 肺栓塞：
服用氯氮平的患者如有深靜脈血栓形成、急性呼吸困難、胸痛或其他呼吸癥狀和體征，應(yīng)考慮發(fā)生肺栓塞的可能性。在氯氮平治療中可觀察到深靜脈血栓形成。肺栓塞由氯氮平引起或由患者的特異體質(zhì)引起尚不明確，但深靜脈血栓的形成或呼吸癥狀的出現(xiàn)，則提示有肺栓塞的發(fā)生。 肝炎：
在氯氮平上市后研究中報道了嚴(yán)重的危及生命的肝功能損傷，包括肝功能衰竭、肝壞死和肝炎。患有肝臟疾病的患者要慎用氯氮平。在服藥前肝功正常與否的患者中都曾有過肝炎的報道。在使用氯氮平過程中，一旦發(fā)現(xiàn)有惡心、嘔吐和/或厭食的癥狀，應(yīng)立即檢查肝功能。如果檢查結(jié)果符合肝炎臨床表現(xiàn)或有黃疸發(fā)生，則停止服藥。 抗膽堿作用的毒性：
氯氮平具有較強的抗膽堿作用，閉角型青光眼、前列腺肥大患者要慎用。氯氮平可使腸蠕動受到不同程度的損害，表現(xiàn)為便秘、腸梗阻、糞便嵌塞和麻痹性腸梗阻，但極少致死。便秘的治療首先要保證足夠的水分，另外要輔以其他的治療方法，如使用通便藥。對于嚴(yán)重的情況可與胃腸道專家進(jìn)行會診。
認(rèn)知和運動功能障礙患者開始服用氯氮平時，其鎮(zhèn)靜作用可損害患者的心理和/或生理功能，尤其在治療的前幾天。因此建議逐步緩慢的升高劑量，并保證密切監(jiān)護(hù)。 在并發(fā)癥患者的應(yīng)用：
氯氮平在伴有其他疾病的患者中應(yīng)用的臨床經(jīng)驗有限。有腎臟或心臟疾病的患者應(yīng)慎用。 在進(jìn)行全身麻醉患者的應(yīng)用：
由于氯氮平對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，擬進(jìn)行全身麻醉的患者應(yīng)慎用。對于需進(jìn)行外科手術(shù)的患者，應(yīng)與麻醉師核實，停止氯氮平治療。用藥期間不宜駕駛車輛、操作機械或高空作業(yè)。
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