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以下信息為國外文獻(xiàn)報道： 1.臨床試驗經(jīng)驗 由于臨床試驗是在廣泛多樣的條件下進(jìn)行的，所以在臨床試驗中觀察到的某種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與臨床試驗中的另一種藥物進(jìn)行直接比較，也不能反映臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。 在臨床研究中，2757例痛風(fēng)的高尿酸血癥患者分別接受每次40mg或80mg，每日一次非布司他的治療。40mg劑量組中，559例患者治療期≥6個月。80mg劑量組中，1377例患者治療期≥6個月，674例患者治療期≥1年，515例患者治療期≥2年。 常見不良反應(yīng) 三項隨機(jī)對照臨床試驗中，在持續(xù)6~12個月治療期內(nèi)，醫(yī)生判定與試驗藥物有關(guān)的不良反應(yīng)如下： 常見不良反應(yīng)：非布司他治療組發(fā)生率至少為1%，并且高于安慰劑組至少0.5%的不良反應(yīng)。 *根據(jù)腎功能不全的情況分別給予不同劑量的別嘌醇，其中100mg10例，200mg145例，300mg1122例。 導(dǎo)致中止治療最常見的不良反應(yīng)是肝功能異常，中止治療發(fā)生率分別為：非布司他40mg組1.8%、80mg組1.2%、別嘌醇組0.9%。 除了表1中的不良反應(yīng)，盡管頭暈在非布司他治療組中發(fā)生率超過了1%，但高于安慰劑組不足0.5%。 偶見不良反應(yīng) 在II期和III期臨床研究中，在給藥劑量40~240mg范圍內(nèi)，以下不良反應(yīng)在受試者中發(fā)生率低于1%： 血液和淋巴系統(tǒng)：貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、白細(xì)胞增多/減少、中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少、脾腫大、血小板減少。 心臟：心絞痛、心房顫動/心房撲動、心臟雜音、心電圖異常、心悸、竇性心動過緩、心動過速。 耳和迷路：耳聾、耳鳴、眩暈。 眼：視力模糊。 胃腸道：腹脹、腹痛、便秘、口干、消化不良、腸胃脹氣、大便頻繁、胃腸不適、胃炎、胃食管反流病、牙齦痛、咯血、胃酸過多、便血、口腔潰瘍、胰腺炎、消化性潰瘍、嘔吐。 全身和給藥部位：虛弱、胸痛/胸部不適、水腫、疲勞、感覺異常、步態(tài)異常、流行性感冒類癥狀、腫塊、疼痛、口渴。 肝膽系統(tǒng)：膽結(jié)石/膽囊炎、肝脂肪變性、肝炎、肝腫大。 免疫系統(tǒng)：過敏反應(yīng)。 感染：帶狀皰疹。 并發(fā)癥：挫傷。 代謝及營養(yǎng)：厭食、食欲降低/增加、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖、高血脂、高甘油三酯血癥、低鉀血癥、體重減輕/增加。 肌肉骨骼和結(jié)締組織：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、肌肉痙攣/抽搐/緊張/無力、骨骼痛/僵硬、肌痛。 神經(jīng)系統(tǒng)：味覺異常、平衡異常、腦血管意外、Guillain-Barré綜合征、頭痛、輕偏癱、感覺遲鈍、嗅覺減退、腔隙性腦梗死、昏睡、精神障礙、偏頭痛、感覺異常、嗜睡、短暫性腦缺血發(fā)作、震顫。 精神疾病：煩躁、焦慮、抑郁、失眠、易怒、性欲減退、神經(jīng)過敏、急性焦慮癥、人格改變。 泌尿系統(tǒng)：血尿癥、腎結(jié)石、尿頻、蛋白尿、腎功能衰竭、腎功能不全、尿急、尿失禁。 生殖系統(tǒng)和乳房：乳房疼痛、勃起功能障礙、男性乳房發(fā)育癥。 呼吸、胸、縱隔：支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻衄、鼻腔干燥、鼻竇分泌過多、咽部水腫、呼吸道充血、噴嚏、咽喉發(fā)炎、上呼吸道感染。 皮膚及皮下組織：脫發(fā)、血管性水腫、皮炎、皮膚劃痕癥、瘀斑、濕疹、毛發(fā)顏色改變、毛發(fā)生長異常、多汗癥、脫皮、瘀點(diǎn)、光過敏、瘙癢癥、紫癜、皮膚變色/色素沉著、皮損、皮膚氣味異常、蕁麻疹。 血管：面紅、熱潮紅、高血壓、低血壓。 實(shí)驗室指標(biāo)：活化部分凝血活酶時間延長、肌酸升高、碳酸氫鹽減少、鈉增多、腦電圖異常、血糖升高、膽固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、鉀增多、促甲狀腺激素升高、血小板計數(shù)降低、紅細(xì)胞比容降低、血紅蛋白降低、紅細(xì)胞平均體積增加、紅細(xì)胞減少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、堿性磷酸酶升高、乳酸脫氫酶升高、前列腺特異性抗原增加、尿量增多/減少、淋巴細(xì)胞計數(shù)減少、嗜中性粒細(xì)胞計數(shù)減少、白細(xì)胞升高/降低、凝血試驗異常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原時間延長、管型尿、尿白細(xì)胞陽性、尿蛋白陽性。 心血管風(fēng)險 在隨機(jī)對照及長期擴(kuò)展性研究中，心血管事件和死亡是APTC（Anti-PlateletTrialists’Collaborations）預(yù)先確定的終點(diǎn)（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）之一。在隨機(jī)對照的III期試驗中，APTC事件中，每100例患者-年的發(fā)生率分別是：安慰劑組0（95%CI0.00-6.16）、非布司他40mg組0（95%CI0.00-1.08）、非布司他80mg組1.09（95%CI0.44-2.24）、別嘌醇組0.60（95%CI0.16-1.53）。 在長期擴(kuò)展性研究中，APTC事件的發(fā)生率分別是：非布司他80mg組0.97（95%CI0.57-1.56），和別嘌醇組0.58（95%CI0.02-3.24）。 總之，相比于別嘌醇組，非布司他治療組具有較高的APTC事件發(fā)生率，但與非布司他的因果關(guān)系還未確定。服藥時應(yīng)監(jiān)測心肌梗死和腦卒中的癥狀和體征。 在伴有心血管疾病的痛風(fēng)患者中進(jìn)行了一項上市后心血管結(jié)局研究(雙盲非劣效性臨床試驗)[CARES],評估非布司他的心血管風(fēng)險。非布司他治療組入組3098名患者,別嘌醇治療組入組3092名患者,研究的中位隨訪時間為2.6年。結(jié)果表明非布司他組主要終點(diǎn)由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和行緊急冠狀動脈血運(yùn)重建術(shù)的不穩(wěn)定型心絞痛組成的復(fù)合終點(diǎn))非劣于別嘌醇組。但次要終點(diǎn)之一的心血管死亡發(fā)生率,非布司他組和別嘌醇組分別為4.3%(134/3,098和3.2%(100/3092),非布司他組風(fēng)險較高(HR1.34,95%C1.03-1.73)。在心血管死亡中,兩組最常見的原因均為心源性猝死(非布司他組2.7%(833,098),別嘌醇組1.8%(56/3092)。此外,全因死亡的發(fā)生率非布司他組和別嘌醇組分別為7.8%(243/3,098)和6.4%(199/3,092),非布司他組風(fēng)險也較高(R1.22,95%Cl1.01-1.47)。 2.產(chǎn)品上市后經(jīng)驗 對非布司他上市后使用中的不良反應(yīng)進(jìn)行了鑒別。由于這些不良反應(yīng)是從未知數(shù)量的患者中自發(fā)報告的，因此不可能準(zhǔn)確評估其發(fā)生頻率或判斷其與藥物的因果關(guān)系。
血液和淋巴系統(tǒng)疾病：粒細(xì)胞缺乏癥，嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。 肝膽異常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黃疸、肝功能檢查結(jié)果嚴(yán)重異常、肝臟疾病。 免疫系統(tǒng)異常：過敏反應(yīng)。 肌肉骨骼和結(jié)締組織異常：橫紋肌溶解癥。 精神異常：包括攻擊性傾向的精神病行為。 腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：腎小管間質(zhì)性腎炎。 皮膚和皮下組織異常：全身性皮疹，StevensJohnson綜合征，皮膚過敏反應(yīng)、多形性紅斑、嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀的藥物反應(yīng)、中毒性表皮壞死松解癥。
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