本品適用于病毒復制活躍，血清丙氪酸氨基轉氨酶(ALT)持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

也適用于治療2歲至<18歲慢性HB感染代償性肝病的核苷初治兒童患者,有病毒復制活躍和血清ALT水平持續升高的證據或中度至重度炎癥和/或纖維化的組織學證據。其具體使用方法參見【用法用量】。

患者應在有經驗的醫生指導下服用本品。

推薦劑量

成人和16歲及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時發生病毒血癥或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg。本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。

腎功能不全

在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低（參見藥代動力學，特殊人群）。肌酐清除率＜50ml/min的患者[包括接受血液透析或持續性非臥床腹膜透析(CAFD)）治療的患者]應調整用藥劑量。見表1。

肝功能不全

肝功能不全患者無需調整用藥劑量。

治療期

關于本品的最佳治療時間，以及與長期的治療結果的關系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

對不良反應的評價基于4項全球的臨床試驗：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項在中國進行的臨床試驗(AI463012，AI463023，AI463056)。在這7項研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實驗室檢查異常情況相似。

在國外進行的研究中，本品最常見的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實驗室檢測指標異常而退出研究。

國外臨床不良事件

表2比較了在4頂臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中到重度不良事件和治療過程中發生的至少有可能與治療相關的臨床不良事件作為比較的指標。

在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過程中發生ALT增高達10倍的正常值上限和基線值的2倍時，通常繼續用藥一段時間，ALT可恢復正常；在此之前或同時伴隨有病毒載量2個對數值的下降。故在用藥期間，需定期檢測肝功能。

停止治療后的肝炎加劇（見【警告】）

肝炎急性加劇或ALT復燃的定義為：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的參考水平（基線值或停藥時最后一次檢測值間的最小值）。所有停止治療（無論何種原因）的患者中，出現了ALT復燃的患者例數均記錄在表4中。這些研究中，如果在第52周或之后達到方案所規定的治療應答后，可允許一亞組患者停藥。如果未達到治療應答而停用恩替卡韋，則停藥后發生ALT復燃的概率可能更高。

AI463038雙盲研究中觀察到，HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韋1mg(N=51)或安慰劑(N=17)治療24周，兩組的安全眭相似，并且與未合并感染HIV患者中觀察到的安全性相似(見【警告】3.合并感染HIV)。

在中國進行的臨床試驗中，最常見的不良事件有：ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區不適、肌痛、失眠和風疹。這些不良事件多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗中，本品不良事件的發生章與拉米夫定相當。

上市后的不良反應

本品上市后的臨床使用中報告有以下不良反應。鑒于該不良反應為自發報告，人數不詳，故不能可靠地評估該不良反應的發生頻率或與本品暴露量之間的因果關系。

免疫系統失調：類過敏反應。

皮膚和皮下組織的不良反應：脫發、皮疹。

肝膽系統異常：氧基轉移酶升高。

腎功能不全的患者

肌酐清除率＜50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建議調整恩替卡韋的給藥劑量（見【用法用量】）。肝移植受體患者

恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療；其曾經或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如：環孢菌素或他克莫司的治療，應在恩替卡韋給藥前及給藥過程中嚴密監測腎功能（見【藥代動力學】）。

耐藥性和拉米夫定治療失效患者的特別注意事項：

HBV聚合酶區的拉米夫定耐藥位點突變可能會導致繼發突變，包括恩替卡韋耐相關位點的突變。

少數拉米夫定治療失效的患者在基線時就存在恩替卡韋耐藥相關位點rtT184，rtS202和rtM250的突變。拉米夫定耐藥的患者隨后發生恩替卡韋耐藥的風險高于無拉米夫定耐藥患者。在拉米夫定治療失效研究中，恩替卡韋治療1，2，3，4和5年后，恩替卡韋基因型耐藥的累積發生率分別為6%、15%、36%、47%和51%。

患者須知

患者應在醫生的指導下服用恩替卡韋，并告知醫生任何新出現的癥狀及合并用藥情況。應告知患者如果停藥有時會出現肝臟病情加重，所以應在醫生的指導下改變治療方法。

患者在開始恩替卡韋治療前，需要進行HIV抗體的檢測。應告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV藥物治療，恩替卡韋可能會增加對HIV藥物治療耐藥的機會（見【警告】3.合并感染HIV）。

使用恩替卡韋治療并不能降低經性接觸或污染血源傳播HBV的危險性。因此，需要采取適當的防護措施。

體內和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素P450（CYP450）酶系統的底物，抑制劑或誘導劑。在濃度達到人體內濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、286和2E1。在濃度達到人體內濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時服用通過抑制或誘導CYP450系統而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的CYP底物的藥代動力學也沒有影響。

研究恩替卡韋與拉米夫定、阿德幅韋和替諾福韋的相互作用時，發現恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩態藥代動力學均沒有改變。

由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用，同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究。患者在同時服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監測不良反應的發生。

微生物學

作用機制

本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷醣化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉錄酶）的所有三種活性：(1)HBV多聚酶的啟動；(2)前基因組組mRNA逆轉錄負鏈的形成；(3)HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至大于160μM。

抗病毒活性：

在轉染了野生型乙型肝炎病毒的人類HepG2細胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度(EC₅₀)為0.004μM，恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株(rtL180M，rtM204V)的EC₅₀中位值是0.026μM(范圍0.01至0.059μM)。

在HBV體外聯合用藥分析中，發現在大范圍濃度自阿巴卡韋，去羥肌苷，拉米夫定，司他夫定，替諾福韋或齊多夫定對恩替卡韋的抗HBV活性均無拮抗作用。在體外HIV抗病毒分析中，恩替卡韋在微摩爾級濃度時，對這六種核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTI）或恩曲他濱的抗HIV作用仍然沒有影響。

抗HIV病毒活性

全面分析恩替卡韋對實驗室離毒株以及臨床分離的1型人類免疫缺陷病毒株(HIV-l)的抑制活性，在不同細胞及實驗條件下獲得的EC₅₀值范圍是0.026到＞10μM，當病毒水平降低時觀察到更低的EC₅₀值，在細胞培養中，恩替卡韋在微摩爾濃度水平時可選擇出HIV逆轉錄酶的M1841位點置換、在恩替卡韋高濃度水平時證實了抑制作用。含M184V位點置換的HIV變異株對恩替卡韋失去敏感性。

耐藥性

細胞培養

位于逆轉錄酶區，有rtM204I/V和rtL180M位點置換的拉米夫定耐藥株(LVDr)對恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合并其他恩替卡韋耐藥氨基酸rtT1a4，rtS202和/或rtM250位點改變的，在細胞培養還發現，對恩替卡韋的敏感性降低。合并額外(rtT184A，C、F、G，I，L，M或S；rtS202C，G或I；和/或rtM2501，L或V)位點置換的臨床分離株與野毒株相比，對恩替卡韋的敏感性進一步降低了16至741倍。單獨出現rtT184，rtS202和，rtM250恩替卡韋耐藥位點置換的病毒株對恩替卡韋的敏感性僅有適度影響，在超過1000例沒有拉來夫定耐藥位點置換的患者中未觀察到敏感性降低。細胞培養中發現，耐藥性是通過改變HBV逆轉錄酶減少競爭結合而介導的，耐藥的HBV毒株復制能力減弱

臨床研究

臨床研究中對初始接受恩替卡韋0.5mg（核苷初始）或1mg（拉米夫定生效）治療，并且治療24周或之后有治療中的HBV DNA PCR檢測值的患者均進行耐藥監測。

核苷類藥物初始患者：核苷類藥物初始患者研究中恩替卡韋長達240周治療發現有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韋耐藥位點置換基因檢測證據的患者為3例，其中兩例發生病毒突破（見表5），發現這些位點的置換僅在出現拉米安定耐藥位點（rtM204V和rtL180M）的基礎上發生恩替卡韋耐藥。

拉米夫定治療失效的患者：恩替卡韋治療拉米夫定失效、并進行耐藥監測的患者基線病毒分離株中發現已有恩替卡韋耐藥位點置換的187例中有10例，占5%，顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點并在恩替卡韋治療前以低水平狀態存在。治療240周，10名患者中的3名發生病毒突破(最高檢測值≥1log10)。治療240周拉米夫定失效患者研究中發生恩替卡韋耐藥的情況在下表中概括。

在基線HBV DNA＜10⁷log10拷貝/ml的拉米夫定治療失效患者中，64%(9/14)患者在48周時選到HBVDNA＜300拷貝/mI。與總體研究人群相比較，該14例患者基因型恩替卡韋耐藥性的發生率較低（5年隨訪的累積發生率為18.8%）。同樣，24周時選到HBV DNA＜10⁴log10拷貝/ml(PCR檢測)的拉米夫定治療失效患者與未選到的患者相比，耐藥的發生率較低（5年累積發生率為17.6%[n=50] vs 60 5%[n=135]）。

交叉耐藥

在核苷類抗乙型肝炎病毒藥物中已發現有交叉耐藥現象。在細胞試驗中發現恩替卡韋對含有拉米夫定和替比夫定耐藥位點變異(rtM2041/V±rtL180M)的乙型肝炎病毒的HBV DNA合成的抑制作用比野生株減弱8至30倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位點的置換變異，與拉米夫定和替比夫定的耐藥有關，也導致對恩替卡韋的表型敏感性降低。細胞培養中，發現恩替卡韋對有rtN236T或rtA181V阿德福韋耐藥位點置換的重組乙型肝炎病毒的敏感性分別降低0.3和1.1倍。還未在臨床研究中證實恩替卡韋治療有阿德福韋耐藥位點置換的HBV的療效。細胞培養中發現，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的患者中分離出來的病毒株，對阿德福韋敏感，但對拉米夫定依然保持耐藥性。