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微生物學 作用機制 本品為鳥嘌呤核苷類似物,對乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷醣化成為具有活性的三磷酸鹽,三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭,恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉錄酶)的所有三種活性:(1)HBV多聚酶的啟動;(2)前基因組組mRNA逆轉錄負鏈的形成;(3)HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱,Ki值為18至大于160μM。 抗病毒活性: 在轉染了野生型乙型肝炎病毒的人類HepG2細胞中,恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度(EC50)為0.004μM,恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株(rtL180M,rtM204V)的EC50中位值是0.026μM(范圍0.01至0.059μM)。 在HBV體外聯合用藥分析中,發現在大范圍濃度自阿巴卡韋,去羥肌苷,拉米夫定,司他夫定,替諾福韋或齊多夫定對恩替卡韋的抗HBV活性均無拮抗作用。在體外HIV抗病毒分析中,恩替卡韋在微摩爾級濃度時,對這六種核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTI)或恩曲他濱的抗HIV作用仍然沒有影響。 抗HIV病毒活性 全面分析恩替卡韋對實驗室離毒株以及臨床分離的1型人類免疫缺陷病毒株(HIV-l)的抑制活性,在不同細胞及實驗條件下獲得的EC50值范圍是0.026到>10μM,當病毒水平降低時觀察到更低的EC50值,在細胞培養中,恩替卡韋在微摩爾濃度水平時可選擇出HIV逆轉錄酶的M1841位點置換、在恩替卡韋高濃度水平時證實了抑制作用。含M184V位點置換的HIV變異株對恩替卡韋失去敏感性。 耐藥性 細胞培養 位于逆轉錄酶區,有rtM204I/V和rtL180M位點置換的拉米夫定耐藥株(LVDr)對恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合并其他恩替卡韋耐藥氨基酸rtT1a4,rtS202和/或rtM250位點改變的,在細胞培養還發現,對恩替卡韋的敏感性降低。合并額外(rtT184A,C、F、G,I,L,M或S;rtS202C,G或I;和/或rtM2501,L或V)位點置換的臨床分離株與野毒株相比,對恩替卡韋的敏感性進一步降低了16至741倍。單獨出現rtT184,rtS202和,rtM250恩替卡韋耐藥位點置換的病毒株對恩替卡韋的敏感性僅有適度影響,在超過1000例沒有拉來夫定耐藥位點置換的患者中未觀察到敏感性降低。細胞培養中發現,耐藥性是通過改變HBV逆轉錄酶減少競爭結合而介導的,耐藥的HBV毒株復制能力減弱 臨床研究 臨床研究中對初始接受恩替卡韋0.5mg(核苷初始)或1mg(拉米夫定生效)治療,并且治療24周或之后有治療中的HBV DNA PCR檢測值的患者均進行耐藥監測。 核苷類藥物初始患者:核苷類藥物初始患者研究中恩替卡韋長達240周治療發現有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韋耐藥位點置換基因檢測證據的患者為3例,其中兩例發生病毒突破(見表5),發現這些位點的置換僅在出現拉米安定耐藥位點(rtM204V和rtL180M)的基礎上發生恩替卡韋耐藥。 
拉米夫定治療失效的患者:恩替卡韋治療拉米夫定失效、并進行耐藥監測的患者基線病毒分離株中發現已有恩替卡韋耐藥位點置換的187例中有10例,占5%,顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點并在恩替卡韋治療前以低水平狀態存在。治療240周,10名患者中的3名發生病毒突破(最高檢測值≥1log10)。治療240周拉米夫定失效患者研究中發生恩替卡韋耐藥的情況在下表中概括。 
在基線HBV DNA<107log10拷貝/ml的拉米夫定治療失效患者中,64%(9/14)患者在48周時選到HBVDNA<300拷貝/mI。與總體研究人群相比較,該14例患者基因型恩替卡韋耐藥性的發生率較低(5年隨訪的累積發生率為18.8%)。同樣,24周時選到HBV DNA<104log10拷貝/ml(PCR檢測)的拉米夫定治療失效患者與未選到的患者相比,耐藥的發生率較低(5年累積發生率為17.6%[n=50] vs 60 5%[n=135])。 交叉耐藥 在核苷類抗乙型肝炎病毒藥物中已發現有交叉耐藥現象。在細胞試驗中發現恩替卡韋對含有拉米夫定和替比夫定耐藥位點變異(rtM2041/V±rtL180M)的乙型肝炎病毒的HBV DNA合成的抑制作用比野生株減弱8至30倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位點的置換變異,與拉米夫定和替比夫定的耐藥有關,也導致對恩替卡韋的表型敏感性降低。細胞培養中,發現恩替卡韋對有rtN236T或rtA181V阿德福韋耐藥位點置換的重組乙型肝炎病毒的敏感性分別降低0.3和1.1倍。還未在臨床研究中證實恩替卡韋治療有阿德福韋耐藥位點置換的HBV的療效。細胞培養中發現,從拉米夫定和恩替卡韋都失效的患者中分離出來的病毒株,對阿德福韋敏感,但對拉米夫定依然保持耐藥性。
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