苦參素聯合拉米夫定膠囊治療乙型肝炎早期肝硬化33例
2017-04-14
來源：網絡
摘要
目的: 探討苦參素聯合拉米夫定治療乙型肝炎早期肝硬化的臨床療效.
方法: 隨機選擇65例代償期乙型肝炎早期肝硬化患者, 苦參素聯合治療組33例, 拉米夫定對照組32例, 觀察第0、3、6和12月肝功能、Child-Pugh評分、肝纖維化指標(PCⅢ、HA、LN、Ⅳ-C)和HBV DNA定量, 并行肝穿病理檢查.
結果: 苦參素聯合組在療程結束時, 肝功能(ALT、TBIL)均較對照組明顯好轉(t=2.267,2.256, P <0.05); 兩組4項肝纖維化指標(PCⅢ、HA、LN和Ⅳ-C)均較治療前明顯下降, 組間比較聯合組較對照組下降更為明顯, 差異顯著(t=2.358, 2.367, 2.236, 2.217, P <0.05). 乙肝 病毒定量第6和12月聯合組較對照組明顯減少,有顯著差異(t=2.235, 2.326; P <0.05). 治療后兩組肝細胞壞死、匯管區炎細胞浸潤分級均較治療前明顯減輕(t=136, P <0.05; t=144.5,P <0.01).
結論: 苦參素具有改善肝功能、減輕肝臟炎癥及增強拉米夫定的抗病毒作用, 減輕或延緩肝肝硬化的進展.
0 引言
我國肝硬化的主要病因是慢性乙型肝炎, 其持續活動是肝硬化逐漸加重的主要因素. 及時有效地控制乙型肝炎的慢性活動, 是延緩和阻止肝硬化進展的重要手段, 對乙肝后早期肝硬化及早進行抗病毒及抗纖維化治療具有重要的意義. 目前由于可選擇的抗肝纖維化藥物較少, 苦參素聯合拉米夫定應用于乙型肝炎早期肝硬化的治療報道并不多. 本研究應用苦參素治療乙型肝炎早期肝硬化, 并觀察其臨床療效.
1 材料和方法
1.1 材料 2002-06/2005-06我院門診代償期乙型肝炎肝硬化患者65例, 兩組治療前Child-Pugh評分均為A級, 伴輕度脾大, 無腹水、出血、肝性腦病等病史. 隨機分為苦參素(江蘇正大天晴藥業公司)聯合組和拉米夫定(葛蘭素史克公司)對照組, 其中苦參素聯合組33例, 男性25例, 女性8例, 年齡為42.5±12.6(28-51)歲; 拉米夫定對照組32例, 男性24例, 女性5例, 年齡42.3±15.6(25-57)歲. 臨床診斷符合2000-09(西安)中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會聯合修訂的《病毒性肝炎防治方案》診斷標準[1]. 排除標準:肝功正常, 乙肝HBV DNA定量小于1×103.
1.2 方法
1.2.1 給藥: 兩組均采用谷光甘肽等一般保肝治療的基礎上, 應用拉米夫定100 mg po 1 次/d, 療程為12 mo, 聯合組再聯合應用 苦參素膠囊 0.2 gpo 3 次/d, 治療期間兩組未采用其他抗肝纖維化及抗病毒治療.
1.2.2 觀察指標: 兩組治療前及治療后3、6、12mo均抽血行肝功能化驗及HBV DNA定量檢測,并進行Child-Pugh評分; 用藥 前及用藥后12 mo分別進行肝纖維化指標四項(LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C)檢測; 用藥前后進行肝穿行病理學檢查.統計學處理 所有資料行正態分布檢驗, 呈正態分布的計量資料以mean±SD表示, 差異比較采用t 檢驗, 等級資料采用秩和檢驗, 所有統計學分析均應用SPSS12.0軟件, P <0.05為差異有統計學意義.
3 討論
乙肝后肝硬化是乙型肝炎病毒引起肝損傷, 進一步引起肝纖維化并逐漸加重的結果, 如早期進行干預性治療可阻止或延緩肝硬化的發生.干預性治療主要包括兩方面: 病因治療和抗肝纖維化治療. 抗病毒治療是治療乙肝肝硬化的重要方面. 拉米夫定是目前首選的核苷類抗乙肝病毒藥物, 可使HBeAg和HBV DNA陰轉[2-3].
苦參素注射液是從中藥苦豆子的根苦參中提出來的有效成份, 98%以上為氧化苦參堿, 具有抗炎、調節免疫功能、阻斷肝細胞的凋亡、清除自由基等作用, 在改善肝功能及抗乙肝病毒方面已證實有較好的療效[4-5]. 在動物實驗中發現苦參素有抗肝纖維化作用[6]. 本研究從臨床上進一步觀察了苦參素聯合拉米夫定治療乙肝后早期肝硬化的作用.
本研究結果顯示苦參素聯合組肝功ALT、TBIL、Child-Pugh評分均較對照組明顯好轉,說明苦參素聯合治療能更好的改善肝功能. 肝硬化或肝纖維化的血清標志物有LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C等, LN為基底膜中特有的非膠原性結構蛋白, 與肝纖維化活動程度及門靜脈壓力呈正相關; PCⅢ反映肝內Ⅲ型膠原合成, 血清含量與肝纖程度一致; HA為基質成分之一, 由間質細胞合成, 可較準確靈敏地反映肝內已生成的纖維量及肝細胞受損狀況, 有認為本指標較之肝活檢更能完整反映出病肝全貌; Ⅳ-C為構成基底膜主要成份, 反映基底膜膠原的更新率, 含量增高可較靈敏反映出肝纖過程, 是肝纖的早期標志之一[7-8]. 本研究中兩組LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C均較治療前明顯下降, 并且組間比較四項肝纖維化指標聯合組較對照組下降更為明顯,差異顯著, 提示苦參素具有促進四項肝纖指標下降的作用. 另外乙肝病毒定量第6和12月時聯合組較對照組有顯著差異, 提示苦參素可增強拉米夫定的抗乙肝病毒作用. 療程結束后兩組患者病理檢查顯示肝細胞壞死、匯管區炎細胞浸潤均較治療前明顯減輕, 差別顯著, 但治療后兩組間比較差別不顯著, 另觀察到肝內纖維化增生均有所減輕.
總之, 苦參素具有改善肝功能、減輕肝臟炎癥、增強拉米夫定的抗乙肝病毒作用, 拉米夫定具有一定的抗肝纖維化作用, 與文獻報道一致[9-11]. 苦參素與拉米夫定聯合用藥抗肝纖維化作用更為明顯, 兩者合用能起到協同作用. 苦參素抗肝纖維化作用可能與下列因素有關: 增強拉米夫定抗病毒作用, 抑制肝星狀細胞激活及成纖維細胞增殖以及直接抑制其膠原的合成,通過抑制間質細胞、肝細胞對TGF-β分泌, 使細胞外基質合成減少和分解增加, 降低血清LN、PCⅢ、Ⅳ-C和HA起到抗纖維化作用[12-16]. 鑒于苦參素具有保肝、抗乙肝病毒及抗肝纖維化的作用, 并且在治療過程中未出現明顯不良反應,因此苦參素聯合拉米夫定可應用于乙肝后早期肝硬化的防治, 遠期療效有待進一步評價.
4 參考文獻
1 中華醫學會傳染病與寄生蟲分會、肝病學分會. 病毒性肝炎防治方案. 中華傳染病學雜志 2001; 19: 56-62
2 拉米夫定臨床應用專家組. 2003年拉米夫定臨床應用專家共識. 中華傳染病雜志 2003; 21: 301-304
3 Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, Farrell G, Lee CZ,Yuen H, Tanwandee T, Tao QM, Shue K, KeeneON, Dixon JS, Gray DF, Sabbat J. Lamivudine forpatients with chronic hepatitis B and advanced liverdisease. N Engl J Med 2004; 351: 1521-1531
4 Lu LG, Zeng MD, Mao YM, Li JQ, Wan MB, LiCZ, Chen CW, Fu QC, Wang JY, She WM, Cai X,Ye J, Zhou XQ, Wang H, Wu SM, Tang MF, ZhuJS, Chen WX, Zhang HQ. Oxymatrine therapy forchronic hepatitis B: a randomized double-blindand placebo-controlled multi-center trial. World JGastroenterol 2003; 9: 2480-2483
5 Lu LG, Zeng MD, Mao YM, Fang JY, Song YL, ShenZH, Cao AP. Inhibitory effect of oxymatrine onserum hepatitis B virus DNA in HBV transgenicmice. World J Gastroenterol 2004; 10: 1176-1179
6 Song J, Wang LL, Zhu L, Zhong HM, Yao P. Effectsof oxymatrine on procollagen metabolism andits gene expression in experimental fibrotic rats.Zhonghua Ganzangbing Zazhi 2003; 11: 697
7 Tsukamoto T, Yamamoto T, Ikebe T, Takemura S,Shuto T, Kubo S, Hirohashi K, Kinoshita H. Serummarkers of liver fibrosis and histologic severityof fibrosis in resected liver. Hepatogastroenterology2004; 51: 777-780
8 丁紅兵, 陳永鵬, 馮筱榕, 劉定立, 昊愛單, 章廉. 慢性乙型肝炎肝纖維化分期與血清肝纖維化標志物的相關性分析. 中華肝臟病雜志 2001; 9: 78-80
9 Kweon YO, Goodman ZD, Dienstag JL, Schiff ER,Brown NA, Burchardt E, Schoonhoven R, BrennerDA, Fried MW. Decreasing fibrogenesis: animmunohistochemical study of paired liver biopsiesfollowing lamivudine therapy for chronic hepatitisB. J Hepatol 2001; 35: 749-755
10 Yang C, Xiao YH, Guan XQ, Yuan Z. A study onthe clinical and pathological effi cacy of lamivudinein the treatment of chronic hepatitis B. ZhonghuaGanzangbing Zazhi 2004; 12: 364-367
11 Maxwell PR, Flisiak R. Changes in serologicalbiomarkers of liver function and connective tissueturnover in chronic hepatitis B during lamivudinetherapy. Biomarkers 2005; 10: 475-484
12 朱樑, 宋健, 張興榮, 沈建偉, 張賢康. 苦參素對成纖維細胞增殖、形態學及轉化生長因子β1的影響. 中國新藥與臨床雜志 2000; 19: 461-463
13 Zhao P, Li HW, Lou M, Cheng YQ, Lan Y, FuJL. IFN or oxymatrine in combination withlamivudine in patients with lamivudine-resistantchronic hepatitis B. Zhonghua Shiyan He LinchuangBingduxue Zazhi 2004; 18: 80-82
14 Yu Y, Si C, Zeng Z, Wang Q, Zhou X, Zhang Q,Huang Z, Zhang L, Qiao G. A clinical trial ofoxymatrine in treating chronic viral hepatitis type B.Zhonghua Neike Zazhi 2001; 40: 843-846
15 Wu XN, Wang GJ. Experimental studies ofoxymatrine and its mechanisms of action inhepatitis B and C viral infections. Chin J Dig Dis2004; 5: 12-16
16 Cheng Y, Ping J , Xu HD, Fu HJ, Zhou ZH.Synergistic effect of a novel oxymatrine-baicalincombination against hepatitis B virus replication,alpha smooth muscle actin expression and typeI collagen synthesis in vitro. World J Gastroenterol2006; 12: 5153-5159
目的: 探討苦參素聯合拉米夫定治療乙型肝炎早期肝硬化的臨床療效.
方法: 隨機選擇65例代償期乙型肝炎早期肝硬化患者, 苦參素聯合治療組33例, 拉米夫定對照組32例, 觀察第0、3、6和12月肝功能、Child-Pugh評分、肝纖維化指標(PCⅢ、HA、LN、Ⅳ-C)和HBV DNA定量, 并行肝穿病理檢查.
結果: 苦參素聯合組在療程結束時, 肝功能(ALT、TBIL)均較對照組明顯好轉(t=2.267,2.256, P <0.05); 兩組4項肝纖維化指標(PCⅢ、HA、LN和Ⅳ-C)均較治療前明顯下降, 組間比較聯合組較對照組下降更為明顯, 差異顯著(t=2.358, 2.367, 2.236, 2.217, P <0.05). 乙肝 病毒定量第6和12月聯合組較對照組明顯減少,有顯著差異(t=2.235, 2.326; P <0.05). 治療后兩組肝細胞壞死、匯管區炎細胞浸潤分級均較治療前明顯減輕(t=136, P <0.05; t=144.5,P <0.01).
結論: 苦參素具有改善肝功能、減輕肝臟炎癥及增強拉米夫定的抗病毒作用, 減輕或延緩肝肝硬化的進展.
0 引言
我國肝硬化的主要病因是慢性乙型肝炎, 其持續活動是肝硬化逐漸加重的主要因素. 及時有效地控制乙型肝炎的慢性活動, 是延緩和阻止肝硬化進展的重要手段, 對乙肝后早期肝硬化及早進行抗病毒及抗纖維化治療具有重要的意義. 目前由于可選擇的抗肝纖維化藥物較少, 苦參素聯合拉米夫定應用于乙型肝炎早期肝硬化的治療報道并不多. 本研究應用苦參素治療乙型肝炎早期肝硬化, 并觀察其臨床療效.
1 材料和方法
1.1 材料 2002-06/2005-06我院門診代償期乙型肝炎肝硬化患者65例, 兩組治療前Child-Pugh評分均為A級, 伴輕度脾大, 無腹水、出血、肝性腦病等病史. 隨機分為苦參素(江蘇正大天晴藥業公司)聯合組和拉米夫定(葛蘭素史克公司)對照組, 其中苦參素聯合組33例, 男性25例, 女性8例, 年齡為42.5±12.6(28-51)歲; 拉米夫定對照組32例, 男性24例, 女性5例, 年齡42.3±15.6(25-57)歲. 臨床診斷符合2000-09(西安)中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會聯合修訂的《病毒性肝炎防治方案》診斷標準[1]. 排除標準:肝功正常, 乙肝HBV DNA定量小于1×103.
1.2 方法
1.2.1 給藥: 兩組均采用谷光甘肽等一般保肝治療的基礎上, 應用拉米夫定100 mg po 1 次/d, 療程為12 mo, 聯合組再聯合應用 苦參素膠囊 0.2 gpo 3 次/d, 治療期間兩組未采用其他抗肝纖維化及抗病毒治療.
1.2.2 觀察指標: 兩組治療前及治療后3、6、12mo均抽血行肝功能化驗及HBV DNA定量檢測,并進行Child-Pugh評分; 用藥 前及用藥后12 mo分別進行肝纖維化指標四項(LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C)檢測; 用藥前后進行肝穿行病理學檢查.統計學處理 所有資料行正態分布檢驗, 呈正態分布的計量資料以mean±SD表示, 差異比較采用t 檢驗, 等級資料采用秩和檢驗, 所有統計學分析均應用SPSS12.0軟件, P <0.05為差異有統計學意義.
3 討論
乙肝后肝硬化是乙型肝炎病毒引起肝損傷, 進一步引起肝纖維化并逐漸加重的結果, 如早期進行干預性治療可阻止或延緩肝硬化的發生.干預性治療主要包括兩方面: 病因治療和抗肝纖維化治療. 抗病毒治療是治療乙肝肝硬化的重要方面. 拉米夫定是目前首選的核苷類抗乙肝病毒藥物, 可使HBeAg和HBV DNA陰轉[2-3].
苦參素注射液是從中藥苦豆子的根苦參中提出來的有效成份, 98%以上為氧化苦參堿, 具有抗炎、調節免疫功能、阻斷肝細胞的凋亡、清除自由基等作用, 在改善肝功能及抗乙肝病毒方面已證實有較好的療效[4-5]. 在動物實驗中發現苦參素有抗肝纖維化作用[6]. 本研究從臨床上進一步觀察了苦參素聯合拉米夫定治療乙肝后早期肝硬化的作用.
本研究結果顯示苦參素聯合組肝功ALT、TBIL、Child-Pugh評分均較對照組明顯好轉,說明苦參素聯合治療能更好的改善肝功能. 肝硬化或肝纖維化的血清標志物有LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C等, LN為基底膜中特有的非膠原性結構蛋白, 與肝纖維化活動程度及門靜脈壓力呈正相關; PCⅢ反映肝內Ⅲ型膠原合成, 血清含量與肝纖程度一致; HA為基質成分之一, 由間質細胞合成, 可較準確靈敏地反映肝內已生成的纖維量及肝細胞受損狀況, 有認為本指標較之肝活檢更能完整反映出病肝全貌; Ⅳ-C為構成基底膜主要成份, 反映基底膜膠原的更新率, 含量增高可較靈敏反映出肝纖過程, 是肝纖的早期標志之一[7-8]. 本研究中兩組LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C均較治療前明顯下降, 并且組間比較四項肝纖維化指標聯合組較對照組下降更為明顯,差異顯著, 提示苦參素具有促進四項肝纖指標下降的作用. 另外乙肝病毒定量第6和12月時聯合組較對照組有顯著差異, 提示苦參素可增強拉米夫定的抗乙肝病毒作用. 療程結束后兩組患者病理檢查顯示肝細胞壞死、匯管區炎細胞浸潤均較治療前明顯減輕, 差別顯著, 但治療后兩組間比較差別不顯著, 另觀察到肝內纖維化增生均有所減輕.
總之, 苦參素具有改善肝功能、減輕肝臟炎癥、增強拉米夫定的抗乙肝病毒作用, 拉米夫定具有一定的抗肝纖維化作用, 與文獻報道一致[9-11]. 苦參素與拉米夫定聯合用藥抗肝纖維化作用更為明顯, 兩者合用能起到協同作用. 苦參素抗肝纖維化作用可能與下列因素有關: 增強拉米夫定抗病毒作用, 抑制肝星狀細胞激活及成纖維細胞增殖以及直接抑制其膠原的合成,通過抑制間質細胞、肝細胞對TGF-β分泌, 使細胞外基質合成減少和分解增加, 降低血清LN、PCⅢ、Ⅳ-C和HA起到抗纖維化作用[12-16]. 鑒于苦參素具有保肝、抗乙肝病毒及抗肝纖維化的作用, 并且在治療過程中未出現明顯不良反應,因此苦參素聯合拉米夫定可應用于乙肝后早期肝硬化的防治, 遠期療效有待進一步評價.
4 參考文獻
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