恩替卡韋以其強效、低耐藥和良好的安全性，被全世界各大乙肝指南推薦為一線抗乙肝病毒藥物。恩替卡韋的耐藥率極低，恩替卡韋的全球臨床研究顯示，核苷初治患者使用恩替卡韋6年的耐藥率僅為1.2%。香港的一項研究也顯示，恩替卡韋治療4年累計耐藥率僅僅是0.6%。

    目前的科學研究顯示，核苷（酸）類藥聯合治療并沒有增強抗病毒療效的作用，目的就是降低耐藥率。當前應用的固定搭配主要是拉米夫定聯合阿德福韋酯，這是國內外公認的聯合模式。那么恩替卡韋聯合阿德福韋酯是否可以降低耐藥率呢？如果是初次即選用恩替卡韋的患者，完全沒有必要為了使用四年不到1%的耐藥率而聯合阿德福韋酯治療，況且聯合治療后是否能降低這不到1%的耐藥率還不得而知。從這個角度出發，全世界各大乙肝指南推薦恩替卡韋單藥治療。

如果是拉米夫定或者替比夫定發生耐藥后，是否可以考慮選擇恩替卡韋和阿德福韋酯聯合治療以降低耐藥發生率呢？如果耐藥發生后病毒反彈水平不高，恩替卡韋和阿德福韋酯聯合治療是有效的。如果拉米夫定或者替比夫定耐藥后病毒反彈水平較高，恩替卡韋聯合阿德福韋酯未必有效。因為恩替卡韋與拉米夫定和替比夫定交叉耐藥，阿德福韋酯的抗病毒活性很低，抑制不住較高水平的耐藥病毒，可能相繼發生阿德福韋酯耐藥。