?　　癲癇是一種大腦神經元反復異常放電而導致的吶部慢性疾患，長期定時服用抗癲癇藥是控制其發作的關鍵所在，岡此選用一種安全有效，又經濟可行的藥物至關重要。本研究將廣譜一線抗癲癇藥物內戊酸作為研究對象，通過大鼠電刺激皮層驚厥閾值測定模型及人血清藥物濃度測定，對丙戊酸鎂片、內戊酸鎂緩釋片與丙戊酸鈉緩釋片在藥效、時效等方面進 r動態比較研究，探討三者在藥效、時效、副反應等的差異，現將資料總結如下。

　　丙戊酸(valproate，VPA)是傳統的廣譜抗癲癇藥物，l 967年VPA開始用于臨床，可有效治療多種類型的癲癇發作。目前它仍是全而性癲癇發作和失神性癲癇發作的首選治療藥物 。以往雖然有不少學者對丙戊酸及其緩釋片進行過研究，但這些研究往往從純藥學或純臨床角度來探討兩種劑型的藥物代謝及藥效學差異。本實驗采用抗電刺激大鼠皮層驚厥閾值模型，利用其與人類癲癇發作相似的特點，通過測定大鼠給藥前后驚厥閾值的變化，量化地反映r丙戊酸不同劑型，以及同一劑型中不同類型丙戊酸鹽緩釋片的藥效時效差異。

　　我們利用該模型進行 次及重復給藥前后驚厥閾值測定時發現，丙戊酸鎂片在給藥后1 h內藥效快速上升，1～2 h達到高峰，4 h以后下降明顯，直至全部消失；而兩種緩釋片，均在給藥后1～6 h藥效緩慢上升，7 h左右達峰值，1 4～16 h內仍維持在穩定的平臺期從而保持較平穩的療效。這一變化趨勢與人的血藥動態濃度變化趨勢極其吻合。在重復給藥的時效曲線中，丙戊酸鎂片在長達1 0次的給藥過程中峰谷波動非常明顯，呈現出規律的“大鋸齒”狀藥效曲線，峰谷差值約為緩釋片的2～2．5倍。而 丙戊酸鎂緩釋片 與德巴金緩釋片雖亦呈現出一定的波動曲線，但峰谷波動相對緩和，尤其在第五次給藥后血變化趨勢更為平緩，從而避免了普通劑型在臨床治療中因血藥濃度波動過大而造成的療效不穩、多次服藥等難題。由此可見，丙戊酸鎂片達峰時問短、峰濃度高、代謝快、維持時間短，重復給藥后血藥濃度波動大；丙戊酸鎂緩釋片、德巴金緩釋片與其相比能明顯推遲達峰時間，并降低峰濃度，同時體內平均駐留時間明顯高于普通劑型，重復給藥后血藥濃度波動較小。

　　在對兩種緩釋片進行比較時可以發現，在大鼠單次給藥及人體血清藥物濃度測定中，丙戊酸鎂緩釋片藥效及血藥濃度上升趨勢較德巴金緩釋片緩慢，但重復給藥后其藥效曲線上升趨勢反而更加明顯,至第10次給藥后大鼠驚厥閾值較最初域值平均升高430 IxA，明顯高于德巴金緩釋片組230 IxA的平均增長值。分析其可能原因，我們認為，德巴金緩釋片為丙戊酸的鈉鹽形式，丙戊酸鎂緩釋片為丙戊酸的鎂鹽形式，而鈉鹽與鎂鹽本身在性質上就有其各自的特性：① 丙戊酸鎂鹽在腸道吸收較鈉鹽慢，因此其達到最大藥效的速度相對緩慢；② 相對Na 來說，Mg 是Ca“ 通道的阻斷劑，可與Ca“ 競爭鈣通道的結合位點，從而阻止癲癇發作；③Mg含量增加可提高驚厥閾值；④Mg 還能顯著阻滯電刺激引起的突觸傳遞電位，抑制中樞神經元的爆發性放電 。因此丙戊酸鎂鹽具有比鈉鹽更佳的抗驚厥療效。

　　相關研究表明丙戊酸多經肝臟代謝 ，少數以原形由腎臟排泄 。包括生理鹽水對照組在內的四組大鼠模型連續給藥1個月，取肝、腎做病理切片觀察其損害情況。結果顯示，四組大鼠普遍存在肝細胞濁腫現象。推測這種肝細胞濁腫可能是由于高營養飲食所致，因為肝細胞濁腫并非是一種永久性的病理損害，因此無法以此說明三種藥物在一個月的 用藥 過程中對大鼠肝細胞造成了損害。

　　基于以上研究結果，結合市場價格及臨床等多種因素分析，我們建議：① 對于日常用藥依從性強，但經濟情況一般的患者，可以推薦服用丙戊酸鎂片每日3～4次即可保證平穩有效的血清藥物治療濃度。② 對于依從性差的患者建議使用丙戊酸緩釋制劑每日1～2次，可防止血藥濃度過度波動，減少用藥次數，降低由于漏服而誘發癲癇發作的危險。丙戊酸鎂緩釋片與丙戊酸鈉緩釋片藥效并無顯著性差異，連續用藥后丙戊酸鎂緩釋片抗電刺激皮層驚厥效果似乎更加顯著。目前丙戊酸鎂緩釋片的價格較德巴金便宜，臨床 醫師 可根據患者具體情況選擇用藥。