?　　全世界乙型肝炎病毒(HBV)感染者超過(guò)3.5億人，每年大約有100萬(wàn)患者死于慢性乙型肝炎的并發(fā)癥：肝硬化、肝癌、終末期肝病。因此針對(duì)HBV的抗病毒治療受到廣泛重視，隨著對(duì)HBV聚合酶結(jié)構(gòu)和功能的深入認(rèn)識(shí)，一些有效抑制HBV DNA復(fù)制的核苷類藥物如：拉米夫定、阿德福韋酯逐步成為抗HBV治療的新選擇，但阿德福韋酯的耐藥率低很多。

　　針對(duì)耐拉米夫定的患者，國(guó)外主要采用阿德福韋酯替代或聯(lián)合拉米夫定治療。阿德福韋酯不久前已在我國(guó)上市并用于治療慢性乙型肝炎，隨著臨床應(yīng)用的普及，進(jìn)行阿德福韋酯耐藥變異株的研究，防治耐藥變異株產(chǎn)生非常重要。本文對(duì)阿德福韋酯耐藥變異株的發(fā)生率、影響因素及監(jiān)測(cè)等進(jìn)行了綜述。

　　阿德福韋酯是核苷類病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是一種廣譜抗病毒 藥物 ，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明阿德福韋酯對(duì)野生型HBV及對(duì)拉米夫定、泛昔洛韋等耐藥的HBV變異病毒株均有抑制活性。阿德福韋酯在體內(nèi)迅速完全代謝為母體藥物阿德福韋，在細(xì)胞激酶作用下磷酸化為活性代謝產(chǎn)物二磷酸鹽——PMEApp，此產(chǎn)物與酶的自然底物三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng)，抑制HBV DNA聚合酶(HBV逆轉(zhuǎn)錄酶)，或通過(guò)整合到病毒DNA鏈后使其發(fā)生鏈終止；PMEA本身也可直接整合到HBV DAN鏈中，形成DNA鏈終止子，使HBV DNA鏈停止復(fù)制，因而它具有較強(qiáng)的抑制HBV DNA復(fù)制的作用。阿德福韋酯較少產(chǎn)生耐藥性，其不易產(chǎn)生耐藥的分子基礎(chǔ)為：① 與自然底物dATP在結(jié)構(gòu)上非常相象；②具有靈活的開(kāi)鏈連接；③具有磷酸鍵。

　　隨著阿德福韋酯臨床應(yīng)用的普及，出現(xiàn)了阿德福韋酯耐藥變異株。目前已知阿德福韋酯耐藥主要是由P基因D區(qū)的rtN236T變異引起，rtN236T變異由HBV P基因第582位氨基酸由天冬酰胺（N）突變?yōu)樘K氨酸（T），此種變異由HBV第836位堿基A→C點(diǎn)突變所引起。體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，此變異位點(diǎn)是耐藥相關(guān)位點(diǎn)，故有重要的臨床意義。

　　目前已有報(bào)道，拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療可降低阿德福韋酯耐藥的發(fā)生率，年齡大的乙型肝炎患者或基因型為D型的HBV感染患者更容易出現(xiàn)阿德福韋酯耐藥；阿德福韋酯治療48周時(shí)HBV DNA高水平或下降幅度小的患者發(fā)生阿德福韋酯耐藥的可能性大。

　　4.阿德福韋酯耐藥性變異株的監(jiān)測(cè)方法及防治方法

　　阿德福韋酯耐藥性監(jiān)測(cè)在臨床上具有重要意義，對(duì)應(yīng)用阿德福韋酯治療前、后的血清HBV DNA多聚酶區(qū)以套式PCR技術(shù)擴(kuò)增后進(jìn)行序列分析，是目前監(jiān)測(cè)阿德福韋酯耐藥株較常用的方法。但方法繁瑣，目前國(guó)內(nèi)外已有學(xué)者采用定點(diǎn)突變技術(shù)聯(lián)合限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析對(duì)阿德福韋酯耐藥株進(jìn)行監(jiān)測(cè)，方法簡(jiǎn)便，但敏感性有待進(jìn)一步研究。

　　目前關(guān)于防治耐藥性變異株的發(fā)生，提出一些觀點(diǎn)，在治療中聯(lián)合應(yīng)用其他藥物如核苷類似物、干擾素等，有助于減少耐藥變異株的出現(xiàn)。理論上講，聯(lián)合治療可能使療效增加、預(yù)防或延緩耐藥、使病情更快穩(wěn)定，這些對(duì)于肝功能失代償患者是相當(dāng)重要的，但也可能增加藥物毒性、誘發(fā)多重耐藥、增加費(fèi)用，某些聯(lián)合 用藥 可能加速耐藥的發(fā)生。研究表明，阿德福韋酯對(duì)野生HBV及對(duì)拉米夫定耐藥的HBV變異病毒株均有抑制活性，而阿德福韋酯耐藥的HBV對(duì)拉米夫定仍有反應(yīng)，提示阿德福韋酯和拉米夫定在控制耐藥突變上具有互補(bǔ)作用，因此，當(dāng)長(zhǎng)期應(yīng)用阿德福韋酯治療YMDD變異HBV感染時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用拉米夫定可能是有益的。

　　相對(duì)來(lái)說(shuō)，阿德福韋酯還是一個(gè)新的抗HBV藥物，在臨床應(yīng)用時(shí)間還較短，目前關(guān)于阿德福韋酯耐藥的研究主要側(cè)重于耐藥發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間及耐藥對(duì)病情和病毒復(fù)制的影響等方面。關(guān)于阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎耐藥性的產(chǎn)生及病毒變異之間的關(guān)系還需進(jìn)一步研究，變異株的生物特性及其在人體內(nèi)的復(fù)制情況、免疫情況及對(duì)機(jī)體的致病性尚待進(jìn)一步研究。

　　（注：本文摘自《國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊(cè)》“抗乙型肝炎病毒 藥物阿德福韋酯的耐藥性研究進(jìn)展”一文）